培养皿中的癌细胞看起来一点也不像癌细胞。这是一种奇怪的感觉，因为它实际上是从胶质母细胞瘤患者的肿瘤中取出的。胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤，其细胞生长和扩散迅速，像触手一样侵入大脑并抑制免疫系统，难以根除，五年生存率仅为5%。但培养皿中的细胞有所不同：许多细胞表现出显着的神经元特征，而其他细胞似乎是一种称为小胶质细胞的免疫细胞。这是因为他们受到了某种方式的对待，不是为了杀死他们，而是为了“说服”他们接受新的身份。 “我非常兴奋，”加州大学洛杉矶分校 Frank Pajank 实验室的研究员 Lin He 回忆道。有趣的是，禾菱并不孤单。最近，越来越多的科学家开始以不同的方式思考，不再以消灭癌细胞为唯一目标，而是利用它们的天然可塑性来纠正它们的不良行为。这项研究见女士很有希望。除了何凌的研究外，其他学者也观察到肝癌细胞可以放弃恶性行为，乳腺癌细胞可以重新编码为无害的脂肪细胞。这些发现正在推动大胆的新治疗原则。这意味着我们可能不必像过去那样与癌症作斗争。鉴于人类与癌症的斗争已经持续了半个多世纪，而且癌症每年仍然影响着全世界数以千万计的人，任何结束这场拉锯战的方法都值得尝试。不仅肿瘤可以消失，癌细胞还可以被“影响、说服”，认为自己具有可塑性，还有被“影响”、“说服”的机会。这不是一个新概念。 80 多年前，发育生物学界开始探索癌症本质上是一种发育障碍的观点。他们认为，癌症的本质是“社会关系的紊乱”。构建或修复身体的细胞。如果是这样，这种糟糕的演变可能会被扭转。 1959年，病理学家巴里·皮尔斯和他的团队将恶性畸胎瘤细胞移植到成年小鼠体内，发现癌细胞分化为良性细胞，然后参与健康肌肉组织的形成。 20世纪70年代中期，研究人员将类似的癌细胞注射到早期小鼠胚胎中，发现这些细胞失去了癌性，并成为小鼠组织和器官的一部分。 “当时，一些研究人员意识到，驱动胚胎发育的自然过程也可以引导癌细胞的路径，”罗马自由生物医学科学大学研究癌症可逆性的安德里亚·潘索蒂（Andrea Pansotti）说。所有这些都表明，从组织环境的角度来看，癌症可以被“重新设计”成守法的细胞公民，并受到适当的影响。直到20世纪80年代中期，两位中国医生王哲才nyi 和 Chen Zhu 将这一概念应用于临床实践。受到孔子用教育代替惩罚来治疗社会弊病的思想的启发，他们寻求寻找治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）这种高度致命的癌症的新疗法。王振义和陈竺认为，如果癌症起源于细胞，社会就会崩溃，“教育”可能比杀死它们更有效。研究发现，一种名为视黄酸的维生素A衍生物可以在实验室中促进未成熟APL细胞分化为成熟白细胞，但当时其机制尚不清楚。 1985年，王振义和陈竺在上海儿童医院用这种药物和化疗治疗了一名5岁女孩。结果，他的症状在一个月内完全缓解，让他可以保持健康数十年。后续研究表明，视黄酸可以有益地改变引起 APL 的蛋白质的形状，与砷结合使用效果最佳。化合物和常规化疗。这种联合疗法至今仍在使用，并使 APL 成为一种高度治愈的疾病。然而，APL新疗法的成功似乎只是一个巧合。潘索蒂说，其他治愈癌症的临床尝试很难在实验室中复制成功。与此同时，癌症是一种发育障碍的观点逐渐被体细胞突变理论所取代，体细胞突变理论认为癌症是基因组中多种突变积累的结果。另一方面，旨在破坏癌细胞的化疗药物已显示出有希望的结果，尽管有严重的副作用。爱尔兰都柏林大学系统生物学家鲍里斯·霍洛登科 (Boris Holodenko) 表示：“癌症研究花费了大量时间寻找杀死癌细胞的精确方法，但很少花时间了解我们的身体如何自然抑制癌症。”癌细胞可以迅速对药物产生耐药性的发现引发了一些研究请相信化疗可能不起作用。捷克共和国布拉格查尔斯大学的癌症研究员 Jan Brabec 认为，一旦癌细胞被消灭，它们就会激活最强大的防御机制：适者生存的达尔文选择。但通过教育和说服，这条防线是可以被绕过的。重返“分化之丘”并防止细胞意外“感染”癌症的关键在于了解细胞分化并获得其独特的功能。 ES细胞有潜力成为体内的任何细胞或具有“多能性”。它们接收邻近细胞和环境的信号并不断做出决策，逐渐缩小自己的发展路径。 20世纪40年代，生物学家Conrad Waddington用精妙的比喻描述了这一过程。让我们想象一个细胞在山顶上发育。像皮球一样从山上滚下来，沿途有起伏哎，道路不断分叉。球必须在每个交叉点选择一个方向。只需继续滚动并选择…最终该单元格将停在底部并成为特定的单元格。这一系列交叉途径代表了调节基因表达的“非遗传力量”，沃丁顿称之为“表观遗传学”，它帮助细胞将遗传信息转化为物理形式。 “山丘模型”是指细胞到达谷底后无法翻山越岭或向上撤退。然而，细胞的可塑性超乎想象。为了应对压力或在组织修复过程中，一些成体细胞可以“恢复活力”或简单地改变为不同的类型。在实验室研究中，只需添加四种蛋白质（或“山因子”）即可让细胞“重返山顶”，成为所谓的诱导多能干细胞（iP细胞）。这时，如果给予适当的引导信号，iPS细胞就会‘下山’，并且可以生长成特定类型的细胞。癌细胞也有类似的能力。它们可以完全或部分重新编程以恢复多能状态，然后成为良性细胞。 2019年，瑞士巴塞尔大学的研究人员利用乳腺癌细胞在打开和愈合伤口时表现出的一些可塑性，使用药物组合将乳腺癌细胞转化为无害的脂肪细胞。但对癌细胞进行重新编程也可以创造出更强大的怪物。何凌的Pajunk实验室发现，放射治疗虽然可以杀死胶质母细胞瘤细胞并延长患者的生命，但它也可以刺激一些肿瘤细胞产生山中因子，这种因子可以将一些胶质母细胞转化为所谓的“癌症干细胞”。这些细胞通常对常规治疗具有很强的抵抗力，导致肿瘤复发。 “这就是为什么这种毁灭性的疾病如此难以治疗。”禾菱说。测试这个重编程特性是否可以用于为了诱导癌细胞改变方向，He Ling 及其同事用环磷酸腺苷 (cAMP) 处理受辐射的胶质母细胞瘤细胞，cAMP 是一种细胞内信号分子，通常用于促使 iPS 细胞分化为神经元。研究发现这些癌细胞开始分化成两种类型：神经元和小胶质细胞。由于cAMP的局限性，何凌团队转而采用毛喉素（forskolin）作为替代方案，这种分子可以提高细胞内cAMP水平，并具有与cAMP类似的分化作用。当注射胶质母细胞瘤细胞的小鼠接受类似的治疗时，研究人员发现，小鼠的存活时间是未治疗或单独接受放射治疗的小鼠的三倍。 “我们对毛喉素的强大功效感到非常惊讶。”何林说，他指出，许多在培养皿中发挥作用的抗癌药物在动物实验中都失败了，但这一次不同。 “我们对结果非常满意。”禾菱的团队现在已经研究这些细胞是否永久保持其分化状态，以及调整剂量是否可以进一步提高小鼠的存活率。我正在这样做。然而，在临床实践中推进这种疗法仍然存在令人困惑的问题。作为一般保健品，毛喉素不可申请专利。这意味着制药公司是非营利性的，可能不愿意进行临床试验。尽管如此，这项研究仍然显示了差异化治疗克服胶质母细胞瘤的潜力。除了直接诱导细胞外，研究人员还尝试通过调整肿瘤周围的环境来抑制细胞进展，这种策略被称为肿瘤逆转。罗马第一大学的马里亚诺·皮萨里说：“这是一个系统性、系统性的变化。”基于之前胚胎环境可以控制癌症的发现，皮萨里的团队一直在测试不同发育阶段的鱼胚胎的提取物，并确定了特定的分子，microRNA，ar以不同的方式抑制癌症。宾夕法尼亚大学的 Ben Stenger 正在研究这一机制的幕后机制：胰腺肿瘤是如何发展的。斯滕格教授警告说，任何杀死癌细胞的尝试总会遇到负面反应。 “这是一头可以继续进化的野兽，无论是通过表观遗传还是遗传手段，并且会尽一切可能找到生存之道。” “创建‘数字双胞胎’并使用算法来指导治疗。幸运的是，尖端的计算生物学可以拯救我们。自沃丁顿提出‘希尔假说’以来的几十年里，科学家们一直在探索细胞如何与其环境相互作用的奥秘。‘人类细胞图谱’等项目虽然已经揭示了特定基因和分子的激活模式，但真正的挑战在于如何理解数以万计的微观分子的复杂相互作用。”为了实现这一目标，研究人员人们正在使用称为“动力系统理论”的数学领域来理解分子网络如何产生不同类型和状态的细胞。例如，eqHolodenko团队构建的计算模型cSTAR创建了不同类型细胞（例如癌细胞）的“数字双胞胎”，模拟控制这些细胞类型的网络，并允许对药物组合的效果进行各种预测。沃丁顿在研究这些效应如何改变细胞在表观遗传环境中的位置时说，“我们正试图将‘病理谷’中的细胞推过波峰，进入与正常生理发育相对应的谷。”母细胞瘤细胞实验证实了 cSTAR 的预测：模型建议的药物组合使这些细胞分化为良性类型。该模型还预测了癌细胞演变为对治疗产生耐药性的途径。 cSTAR 的价值在于帮助研究人员理解复杂性癌症的y和微妙之处。我们越来越认识到，癌症不仅仅是基因突变或细胞发育缺陷的结果，而是生物组织多层中遗传和表观遗传因素的结合。霍罗登科认为，解开这个谜团是一项史诗般的挑战。通过学习在从分子到细胞、组织和整个有机体的尺度上顺利建模，您将能够在各个层面上解释癌症。癌症是一个非常狡猾的对手，无法用单一策略来控制。 APL 何凌的研究。疗效和更多科学证据表明，将分化治疗与手术、化疗和放疗等传统方法相结合可能是最明智的方法。经过几十年的激烈冲突，也许是时候缓和一下并尝试一些“谈判策略”了。
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“说服”癌细胞屈服是个好主意。研究表明，如果条件允许，肝癌、脑癌和乳腺癌都是可以“治愈”的。